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生科梁永恒團隊找到細胞“垃圾清運打包”的工作模式

  细胞自噬是一種對真核細胞內所産生的垃圾進行回收再利用的機制,而液泡/溶酶體就是垃圾處理廠。體內所産生的垃圾必須及時有序地送到垃圾處理廠進行處理,當垃圾清運過程不能正常運轉時,細胞內也會垃圾堆積成山,惡臭滿天,那時人就會生病,作物不能正常生長發育。已知一些癌症精神疾病中都有自噬過程異常的身影。日本科學家大隅良典因爲在細胞自噬機制研究方面的開創性貢獻而獲得2016年的諾貝爾生理或醫學獎。

  但细胞自噬从机制到应用研究仍有许多未解之谜,其中一个关键的环节就是,如何将满地的垃圾集中打包后进行有效运送?即在细胞自噬的过程中,如何将自噬前体进行闭合成为自噬体后送进液泡?

  我校生科院梁永恒教授课题组近年一直在关注并研究自噬前体如何闭合成为自噬体。该课题组2014年报道了参与囊泡运输的Vps21/Rab5模块蛋白缺失后造成自噬体状膜结构在液泡外贴近液泡膜的位置大量堆积,不能与液泡融合去完成自噬过程[1]。该课题组继续分析了这些自噬体状膜结构的特性,发现它们是未闭合的自噬前体,首次明确揭示了Vps21/Rab5模块蛋白是参与调控自噬前体闭合的重要蛋白[2],但至此仍没有解析自噬前体闭合的分子机制。

  考虑到Vps21/Rab5本身不具有对细胞内膜性细胞器封口的能力,但Vps21/Rab5可以调控ESCRT复合体,一种对细胞内多种膜性细胞器具有封口或修复能力的“智能万能胶”。该课题组尝试探讨Vps21/Rab5是否通过ESCRT对自噬前体进行封口。他们通过荧光显微镜和电镜观察,生化实验检测等发现ESCRT复合体主要亚基Snf7和Vps4缺失也产生与Vps21缺失(vps21?)类似的自噬缺陷表型,即产生未闭合的自噬前体。并通过实验证实Snf7和Vps4确实可以对来自各自相应突变体的自噬前体进行封口,首次证实了ESCRT复合体可直接调控自噬前体的闭合。

  为了弄清楚为什么Vps21缺失后自噬前体也不能闭合,该课题组进一步的实验发现,Snf7在vps21?菌株中无法与自噬前体上的自噬蛋白Atg17互作,从而“迷路”无法找到自噬前体的位置,因而ESCRT复合体无法在自噬前体上行使封口功能。他们通过采用一种纳米捕获技术(NanoTrap),人为使vps21?菌株中的Snf7与Atg17进行共定位后,惊喜地发现vps21?菌株中的自噬缺陷表型得到了恢复。这些结果说明,Vps21至少通过控制Snf7与Atg17的互作将ESCRT复合体招募到自噬前体上行使封口功能。Vps21就像“智能万能胶”的“导航仪”,能够引导ESCRT复合体准确找到自噬前体的位置,从而完成封口过程。

  这是首次揭示自噬过程中自噬前体闭合这一关键步骤的分子调控机制,近日以“Rab5-dependent autophagosome closure by ESCRT”为题发表在细胞生物学顶级期刊《Journal of CellBiology》(IF5y=9.567)上(http://doi.org/10.1083/jcb.201811173)。

  该论文以南京农业大学为第一知识产权单位,我校已毕业博士生周帆、在校博士生吴祖林为共同第一作者,梁永恒教授和伊利诺伊州立大学芝加哥分校的NavaSegev教授为共同通讯作者。实验室的多名其他研究生及浙江大学的周以侹教授,上海交通大学的谢志平教授和北京大学的陈良怡教授课题组等也参与了该研究。该研究得到国家自然科学基金面上项目的支持。

1.Chen, Y., et al., A Vps21 endocytic module regulates autophagy.Mol Biol Cell, 2014. 25(20): p.3166-77.

2.Zhou, F., et al., A Rab5 GTPase module is important for autophagosome closure.PLoS Genet, 2017. 13(9): p.e1007020.