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讓細菌自己說出它的選擇——藉由MMR系統突變展露霍亂弧菌在氧化脅迫下的調控機制

    南京農業大學生命科學學院朱军教授团队近日在生物学权威刊物PLoSPathogens在线发表了题为“Hypermutation-induced in vivo oxidative stress resistance enhances Vibrio cholerae host adaptation”的科研论文,研究了霍乱弧菌入侵宿主过程中如何自发突变调控以应对環境中的氧化環境,并建立了用突变模型快速研究特定環境中细菌调控行为的模型。生命科学学院王卉副教授为论文的第一作者和通讯作者,朱军教授为共同通讯作者,南京农业大学为第一完成和通讯单位。

   細菌在入侵宿主過程中會通過不斷調整基因表達來增強適應性,但也會因此付出一些長期的代價。霍亂(cholera)是一種急性傳染病,引起霍亂的病原細菌霍亂弧菌(Vibrio cholera)是一種革蘭氏陰性菌。在侵染宿主的過程中,霍亂弧菌除了要克服胃酸屏障、宿主免疫系統等,還要應對宿主體內不斷升高的活性氧(Reactiveoxygenspecies,ROS)水平。在該團隊過去的研究中,確認霍亂弧菌會通過不同調控蛋白來對KatG、KatB、Dps、PrxA等過氧化氫酶和過氧化物酶進行調控以消除ROS[1-4],但仍有不少問題尚未研究清楚。

   本研究通过两种分别含有高ROS水平(NAC-)和低ROS水平(NAC+)的兩種小鼠模型,發現DNA錯配修複系統中的關鍵基因mutS對霍亂弧菌在高ROS環境小鼠體內定殖有重要影響。在通過回補“鎖定”其突變後的優勢定殖現狀後(稱爲ΔmutS*),確認霍亂弧菌在宿主體內自發産生了特異性針對高ROS環境的突變,其具有兩種特征:一些突變株産生了更多的過氧化氫酶;而另一些突變株的菌落形態從光滑型菌株(smooth)轉化爲褶皺型菌株(rugose),表明在面對宿主體內的氧化脅迫時,霍亂弧菌一方面通過增強過氧化氫酶的表達來降解ROS,化解氧化壓力,另一方面也通過突變爲褶皺型表型來增強生物膜,應對不利條件,但這種策略是暫時性的,在無壓力的條件下可以回複的。

   值得注意的是,这种通过突变细菌MMR系统进行体内自发突变、并在体外分离后立刻回补MMR系统基因的研究方式,可以获得更广泛的应用。过去通常是通过敲除或调控某个特定基因来确认其对表型的影响,效率较为低下,运用本模型则可以将不同環境和压力下获得优势的突变株进行富集,快速有效地研究细菌调控行为。这不仅有助于对多种病原细菌在特定条件(例如低pH、活性氮、干燥胁迫等)下的研究,还可以在复杂多因素環境中进行应用,也可帮助对现有的抗菌方式进行改善,预测细菌会以何种突变方式来逃避杀菌物质,降低潜在风险。

   朱军教授课题组一直致力于微生物与宿主间相互作用的研究,此前曾在PNAS、Cell Reports、MolecularMicrobiology、Infection and Immunity、Journal of Bacteriology、Applied and EnvironmentalMicrobiology等多种优秀期刊上发表文章。本次发表的研究成果获得了中国疾病预防控制中心传染病预防控制所阚飙研究员、逄波研究员和华中科技大学刘智教授的帮助,感谢林万芳和林法德小姐的关心和鼓励,感谢973计划、国家自然科学基金的项目支持。

   文章链接:https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1007413

 

1. Wang H, Chen S, Zhang J, et al. (2012) Catalases promote resistance of oxidative stress in Vibrio cholerae. PLoS One 7: e53383.
2. Liu Z, Wang, H, Zhou, Z, et al. (2016) Thiol-based switch mechanism of virulence regulator AphB modulates oxidative stress response in Vibrio cholerae. Molecular Microbiology 102: 939-949.
3. Wang H, Naseer N, Chen Y, et al. (2017) OxyR2 Modulates OxyR1 Activity and Vibrio cholerae Oxidative Stress Response. Infect Immun doi:10.1128/IAI.00929-16.
4. Xia X, Larios-Valencia J, Liu Z, et al. (2017) OxyR-activated expression of Dps is important for Vibrio cholerae oxidative stress resistance and pathogenesis. PLoS One 12: e0171201.