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我校在ATM激酶精細三維結構方面取得重要進展

527日,生命科学学院微生物學系王伟武教授课题组和中国科学技术大学生命科学学院蔡刚教授课题组合作,在《自然-通訊》(Nature Communications 2016, doi: 10.1038/ncomms11655)上發表了題爲“Structure of the intact ATM/Tel1 kinase” 的文章,首次揭示了毛細血管擴張共濟失調症突變蛋白-ATM激酶的同源蛋白裂殖酵母中的ATM/Tel1激酶的精細三維結構,爲理解ATM/Tel1激酶的活性調控機制以及研發新型腫瘤放療的增敏劑提供了重要線索。生科院博士研究生王雪娟爲該論文第一作者,王偉武教授和蔡剛教授爲論文的共同通訊作者,南京農業大學爲該論文的第一作者單位和第一通訊作者單位。

ATM/Tel1激酶負責啓動細胞對DNA雙鏈斷裂損傷的響應,可以直接磷酸化細胞內超過1000個重要底物。解析ATM/Tel1激酶的三維結構,可以幫助理解ATM/Tel1激酶活性調控的分子機制。腫瘤放療由于其對正常組織細胞的損傷仍極大限制了其實際應用,通過選擇性增強腫瘤細胞對放療的敏感性,可以顯著增強放療的效果。近年來,ATM/Tel1抑制劑已被作爲腫瘤放療增敏劑在進行研究,因此本研究報道的8.7 ?的完整的ATM/Tel1激酶的電鏡結構,不僅具有闡明基因組穩定性調控的重大科學意義,而且將對腫瘤放射治療的新型增敏劑的研發起到重要的指導作用。

但獲得原子分辨率的ATM/Tel1激酶結構,捕獲ATM/Tel1激酶活化的過程,尤其是無活性同源二聚體的相互作用界面將有助于直接指導新型ATM/Tel1 抑制劑(將ATM/Tel1 鎖定在無活性的二聚體)的設計,爲新型ATM/Tel1抑制劑作爲腫瘤放療增敏劑提供結構基礎,因此兩個課題組還在繼續合作研究以提高ATM/Tel1的分辨率。

另外,王偉武教授課題組還以“Crystal Structure and Function of PqqF in the Pyrroloquinoline Quinone Biosynthetic Pathway ”爲題,在《Journal of biological chemistry》上在線報道了吡咯喹啉醌(Pyrroloquinoline quinone,簡稱PQQ,是繼黃素核苷酸(FMNFAD)和煙酰胺核苷酸(NADNADP)之後被發現的第三種輔基)合成途徑中的重要功能蛋白PqqF2.5?的晶體結構和其在PQQ合成中的作用。PqqF蛋白是PQQ合成中的唯一具有蛋白酶活性的蛋白(M16金屬蛋白酶家族),可以切割前提肽PqqA,在PQQ的合成中起重要作用。在該結構中,融合蛋白表達標簽中的組氨酸結合到配對分子的活性中心,形成閉合無活性的結構,這種組氨酸殘基介導的抑制機制爲設計抑制M16家族金屬蛋白酶的抑制劑,尤其是爲設計高效的胰島素降解蛋白(IDE)的抑制劑提供了一種新的思路。該論文的第一作者爲碩士生魏巧娥和冉婷婷副教授。